花王と弘前大学COIとの取り組み

文部科学省が平成25年度（2013年度）に開始した「革新的イノベーション創出プログラム(COI STREAM)」では、10年後の社会で想定されるニーズを検討し、そこから導き出されるあるべき社会の姿、暮らしのあり方（以下、「ビジョン」という。）を設定しました。
JST（国立研究開発法人 科学技術振興機構）ではセンターオブイノベーション（COI）プログラムとして、このビジョンを基に、10年後を見通した革新的な研究開発課題を特定し、既存の分野や組織の壁を取り払い、企業や大学だけでは実現できない革新的なイノベーションを産学連携で実現するとともに、革新的なイノベーションを連続的に創出する「イノベーションプラットフォーム」をわが国に整備することを目的として、基礎研究段階から実用化をめざした産学連携による研究開発を集中的に支援しています。
ハイリスクではあるものの実用化の期待が大きい異分野融合・連携型の基盤的テーマに対して、集中的な支援を行なっています。研究開発期間全体を通してJSTからの支援と企業からのリソース提供により18拠点を運営してきました。弘前大学は、2013年（平成25年）に文部科学省の革新的イノベーション創出プログラムである「COI STREAM（Center of Innovation Science and Technology based Radical Innovation and Entrepreneurship Program）」の採択を受けました。COI STREAMは、将来の理想社会を想定し、研究活動を通じてイノベーションを起こし、社会に貢献することを目指す国家的プロジェクトです。
弘前大学のCOI拠点（“弘前COI”と呼ばれております。）では、長年にわたって実施してきた「岩木健康増進プロジェクト」のビッグデータを解析し、認知症や生活習慣病の早期発見と予防方法の提唱、そして社会実装を行う取り組みが行われています。これにより、青森県の「短命県脱出」と元気な高齢社会の実現に向けた目標を追求しています。
弘前COIは、健康を基軸にした魅力的な産業の創出、経済発展の推進、そして全世代が生きがいを持ちながら働き続けることができる「well-beingな地域社会モデル」の実現を目指しています。これには、多様なステークホルダーとの連携が重要であり、企業、地方自治体、関係機関、市民、若い世代などが協力してインキュベーション環境を形成していくことが求められます。
弘前大学は、COIの成果を基盤に、革新的な健康モデルの追求や社会イノベーションの創出に取り組みながら、地域社会への貢献はもちろん、全国や世界に研究成果を広く展開していく役割を果たしています。青森県の健康づくりや短命県脱出に貢献し、健康研究の一大拠点・プラットフォームとしての地位を確立することを目指しています。
花王は弘前COIに2015年より参画しており、花王が開発した内臓脂肪計（医療機器承認済）や食事研究の知見を地域社会への実装をめざした取り組みを行っております。花王は、弘前大学大学院医学研究科が進めてきた健康増進プロジェクトのビッグデータを解析・活用することによって、内臓脂肪測定の導入および内臓脂肪蓄積要因の解明、内臓脂肪を減らすことを目的とした食事研究の社会実装試験や老化の予兆因子の探索および生活習慣・環境要因の解明などを進めました。
この文科省が開始したCOI STREAMは2021年度で終了しています。現在、COI-NEXTとなり、引き続き弘前COI-NEXTプロジェクトが進行中です（2023年10月時点）(1)。
(1)https://www.jst.go.jp/pf/platform/file/r4_coi-next_gaiyou_220307.pdf(2023.10.04アクセス)

弘前COIへ参画した2015年（平成27年）より、青森県弘前市の地域企業の協力の下、参加した被験者の方々の基本的な身体データと共に花王が開発した被曝しない内臓脂肪計(医療機器承認済2013年12月)による参加者の皆さんの内臓脂肪量を測定し、花王の食事研究から得られた知見に基づいた栄養素バランスに合致した食事を地元食品メーカが調理したスマート和食^®を提供した改善プログラム(期間約３か月)を2015年12月にスタートさせた。（KAO HEALTH CARE REPORT No.53参照）

職域における健康教育プログラムがメタボリックシンドローム指標に及ぼす効果を検討することを目的とした。参加者は、青森県弘前市に事業所を置く3企業の社員92名とした。参加者は介入前の健康チェック後、3カ月間の健康教育プログラムに参加し、介入後の健康チェックを受けた。プログラムは、月1回の内臓脂肪面積の測定によるモニタリング、内臓脂肪低減を意図した食教育、およびそれを補助する職域給食としての弁当の提供の3要素で構成されていた。介入前後で、参加者の腹囲、内臓脂肪面積、収縮期血圧が改善しており、男性においては体重も減少していた。弁当の提供だけでなく、モニタリングや食教育も含めたメタボリックシンドローム対策プログラムにより、食生活全般の改善を介して効果が得られると考えられた(1)。
(1)相馬優樹ら、日本栄養・食糧学会誌, 72(1),19-26(2019)

高内臓脂肪面積(VFA)は、BMIや腹囲よりも心血管疾患と全体の死亡率の強力な予測因子です。VFAは適切な食生活によって減少する可能性があります。これまでの疫学研究では、栄養成分または食品とVFAとの関連性が実証されていましたが、食物繊維やカルシウムなど、いくつかの栄養素の関連性のみが報告されています。私たちは、624人を超える健康な人を対象に2年間にわたる包括的な縦断研究を実施し、内臓脂肪の変化に寄与する栄養素を調査するために33の微量栄養素を分析しました。私たちの分析により、「多量栄養素」と「微量栄養素」が「相互交絡因子」であることが明らかになりました。したがって、VFAと微量栄養素の関連性を評価する場合、関連性は多量栄養素によって調整されました。7つの栄養素を摂取：水溶性食物繊維、マンガン、カリウム、マグネシウム、ビタミンK、葉酸、パントテン酸は野菜食に豊富に含まれており、VFAの変化と有意な逆相関があった。さらに、1つの栄養素である一価不飽和脂肪の摂取量の変化は、VFAの変化と有意に正の相関関係がありました。これらの関連性は、BMIやウエスト周囲径とは無関係でした。したがって、野菜中心の食事はVFAを減少させる可能性があります。さらに、多量栄養素の摂取量を調整することは、微量栄養素とVFAの関連性を明らかにするのに役立つ可能性があります。は、VFAの変化と有意に正の相関がありました。これらの関連性は、BMIやウエスト周囲径とは無関係でした。したがって、野菜中心の食事はVFAを減少させる可能性があります。さらに、多量栄養素の摂取量を調整することは、微量栄養素とVFAの関連性を明らかにするのに役立つ可能性があり、VFAの変化と有意に正の相関がありました。これらの関連性は、BMIやウエスト周囲径とは無関係でした。したがって、野菜中心の食事はVFAを減少させる可能性があります。さらに、多量栄養素の摂取量を調整することは、微量栄養素とVFAの関連性を明らかにするのに役立つ可能性があります(1)。
(1)Naoki Ozato, et.al., Nutrients, Vol.11, Issue 11, 2698(2019) https://doi.org/10.3390/nu11112698

日本人の成人を対象に、座っている時間と心血管代謝健康との関連性を調べ、座っている時間を軽い身体活動（LPA）または中等度～高強度の身体活動（MVPA）に振り分けた場合の心血管代謝健康に与える影響を調査した。758人の日本人成人のデータを用いた横断研究を実施し、加速度計を用いて座っている時間、LPA、MVPAを評価した。線形およびロジスティック回帰モデルを用いて、座っている時間と心血管リスクファクターとの関連性を分析した。アイソテンポラル置換モデルを用いて、座っている時間をLPAまたはMVPAに振り分けた場合の理論的な影響を推定した。座っている時間が長いほど、メタボリックシンドロームを含む心血管代謝健康が悪化することがわかった。座っている時間を30分LPAに振り分けた場合、体重指数、内臓脂肪、インスリン抵抗性、中性脂肪、メタボリックシンドロームレベルが有意に低下し、筋肉量とHDL-Cが増加した。座っている時間を30分MVPAに振り分けた場合も同様の効果が認められた。これらの結果は、座っている時間をLPAおよびMVPAに振り分けることが、アジア人の心血管代謝健康に対して有益であることを示唆している(1)。
(1)Keita Kinoshita, et.al., Scientific Reports, 12, 2262 https://dx.doi.org/10.1038%2Fs41598-022-05302-y

腸内細菌は最近日本でも注目を集めている研究分野で、腸内フローラがさまざまな疾患に関与していること、腸内細菌の代謝物が体のさまざまな器官に作用していることなどが知られています。また、腸内細菌と肥満の指数であるBMIとの関係も報告されてきました。これらの研究では特定の細菌群（ファーミキューテス門とバクテロイデス門）とBMIの関係が数多く議論されてきましたが、被験者数も多くなく、その見解は一貫していませんでした。一方、内臓脂肪面積は、生活習慣病との関係が深いとされるメタボリックシンドロームの診断基準であり、BMIより生活習慣病との相関が高いことがわかっています。花王は長年にわたり、健康寿命を延伸するため、内臓脂肪についての研究を重ねてきました。内臓脂肪と腸内細菌の関係を性別による影響も含めて検討した。
その結果、BMIと腸内細菌ファーミキューテス門、バクテロイデス門の関係についての過去の報告を精査し、結果に一貫性がないのは男女の性差の影響があるのではないかという仮説を立てました。そこで弘前大学COIにおける岩木健康増進プロジェクト健診データ(20～76才男女、n=1001)を用いてこの点を検証したところ、BMI、内臓脂肪面積ともに、ファーミキューテス門、バクテロイデス門の関係は男女で異なることを確認しました。
その結果、性別に関わらず、腸内細菌の一種のブラウティア菌が内臓脂肪面積と関係しており、内臓脂肪面積が小さい人は腸内のブラウティア菌が多いことを発見した(1)。この傾向は、共分散分析で年齢、喫煙、飲酒などの要因の影響を取り除いても確認されました。
ブラウティア菌は、今回の対象者でも全腸内細菌の3～11%程度を占めるなど、人種に関わらず腸内に多く存在する細菌です。体内で肥満を解消するはたらきがある酪酸や酢酸をつくり出すほか、糖尿病、肝硬変、大腸がん、関節リウマチの患者で減少していることが報告されています。今後のさらなる検証によっては、ブラウティア菌がメタボリックシンドロームに関係する前述した疾患を改善する可能性や、肥満や糖尿病の新たな指標となる可能性も考えられます。

腸内菌叢は肥満と関連しています。肥満と関連する合併症である心血管障害においては、内臓脂肪の方が肥満度（BMI）よりも強く関連していますが、腸内菌叢と肥満（BMIで定義）との関連は広く研究されています。しかし、内臓脂肪面積（VFA）と腸内細菌叢との関連についてはほとんど研究されていませんでした。そこで、本研究ではVFAの状態が異なる767人の日本人被験者を対象にした縦断的研究を行い、腸内菌叢およびVFAとBMIの関連性を調査しました。研究期間1年間の腸内細菌叢組成の変化を主成分分析した結果、腸内細菌叢とVFA、およびBMIとの間には異なる関連があることが明らかになりました。さらに、16S rRNAアンプリコン・シークエンシングの結果から、ブラウティア属(Blautia)とフラボニフラクター属(Blautia producta)という2つの微生物の存在比の変化がVFAの変化と有意に関連し、また4つの異なる微生物属の存在比の変化がBMIの変化と有意に関連していることがわかりました。これにより、関連する腸内微生物が異なる可能性が示唆されました。さらに、メタゲノミック・ショットガンシークエンスによる結果から、Blautia hanseniiとBlautia productaという2種のBlautiaの存在比の変化がVFAの変化と有意かつ負の相関があることも明らかになりました。この研究結果は、内臓脂肪の新たな治療法の開発に役立つ可能性があることを示唆しています(1)。
(1)N. Ozato, Biology, 16;11(2):318(2022). doi: 10.3390/biology11020318.

腸内菌叢と肥満に関連する生活習慣病との間に関係があることが報告されている(1)(2)。主要な腸内細菌叢であるブラウティア属は、ヒトの腸内細菌叢の3〜11％を占める。疫学的報告では、年齢や性別に関係なく、内臓脂肪の多い人は腸管内のBlautia hanseniiが少ないことが報告されている(3)。しかし、加熱殺菌したBlautia hanseniiの経口投与による肥満への影響は明らかにされていない。そこで、本研究(4)では、高脂肪食誘発肥満モデルマウスにおいて、Blautia hanseniiの食事投与が肥満に及ぼす影響を評価した。評価にはBlautia hanseniiの熱殺菌した細胞を使用した。C57BL/6Jマウス（正常マウス、n＝7）に各実験飼料を9週間与えた。実験に用いた飼料は、普通脂肪（NF）飼料、高脂肪（HF）飼料、高脂肪＋ブラウティア・ハンセニー（HF＋ブラウティア）飼料である。HF+Blautia群には、Blautia hanseniiが約1×109（CFU/マウス/日）投与された。実験期間中、体重、摂餌量、飲水量、糞便重量を記録し、ブドウ糖負荷試験を行った。その後、白色脂肪組織（WAT）重量と血清成分を測定した。糞便と盲腸の短鎖脂肪酸含有量を分析した。さらに、腸内菌叢の変化をメタゲノム解析で分析した。その結果、HF＋ブラウティア群におけるWATの総重量は、HF群に比べ有意に低かった（13.2％）。さらに、高脂血症＋ブラウティア群は高脂血症群よりも耐糖能が優れていた。腸管内の短鎖脂肪酸の生産性は、高脂血症群では有意に（p<0.05）低いレベルであったが、高脂血症＋ブラウティア群では回復した。さらに、HF+Blautia群の腸管では、HF群よりもBlautiaの比率が高かった（p<0.05）。これらの結果は、Blautia hanseniiの投与が高脂肪食による肥満を抑制することを示唆している(4)。
(1) M. G. Caitriona, D. C. Paul, Therap. Adv. Gastroenterol.;6:295–308(2013).
(2) Santacruz A., Collado M.C., García-Valdés L., Segura M.T., Martín-Lagos J.A., Anjos T., Martí-Romero M., Lopez R.M., Florido J., Campoy C., et al., Br. J. Nutr. 104:83–92(2010). doi: 10.1017/S0007114510000176.
(3) Peter J.T., Ruth E.L., Michael A.M., Vincent M., Elaine R.M., Jeffrey I. Gordon. Nature, 444:1027–1031(2006).
(4) M. Shibata, et. al., Curr. Issues Mol. Biol., 45, 7147–7160(2023). https://doi.org/10.3390/cimb45090452

住民健康調査におけるMAFLD診断基準の有用性を評価するために、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MAFLD）の臨床的特徴を評価を行った(1)。健康調査に参加した1056人を対象に、肥満、糖尿病、代謝異常、FibroScan-aspartate aminotransferase（FAST）スコア、食習慣、腸内細菌叢を、健常人とMAFLDおよび非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者との間で比較した。その結果、脂肪肝におけるMAFLDの割合はNAFLDの割合よりも高かった（それぞれ88.1％対75.5％）。FASTスコアが0.35を超えた36人のうち、29人（80.6％）がMAFLD、23人（63.9％）がNAFLDであった。肝線維症患者29人のうち、26人（89.7％）に肥満と代謝異常がみられた。食事の評価では、MAFLD患者では脂肪肝でない人に比べ、総エネルギー、蛋白質、食物繊維、食塩の摂取量が有意に多かった。微生物叢分析では、線形判別分析の効果量分析の結果、MAFLD患者では、脂肪肝でない人と比較して、9つの細菌属が有意に異なっていた。これらの属のうち、Blautiaの相対的な存在量はMAFLDの参加者で特に低かった。このことから、住民健康調査より、MAFLDの参加者はNAFLDの参加者よりも脂肪肝の割合が高く、MAFLD基準は、肝線維症患者のスクリーニングの改善に役立つ可能性がある。したがって、MAFLD基準は、脂肪肝のリスクが高い参加者を積極的に特定するための有用な診断ツールとなりうる。さらに、ブラウティアはMAFLDの発症に関与している可能性が示唆された(1)。
(1) T. Tateda, et.al., PLoS One. 17(11): e0277930(2022). doi: 10.1371/journal.pone.0277930

サルコペニア予防の観点から、大規模調査を用いて骨格筋量と関連する腸内細菌属を調べた(1)。合計848人の参加者が解析の対象となった。男性（n=353）と女性（n=495）の平均（SD）年齢は、それぞれ50.0（12.9）歳と50.8（12.8）歳であった。体組成は、骨格筋量/体重（ASM/BW）、ASM、BWを用いて評価した。さらに、腸内微生物属と体組成の関係も分析した。ASM/BWの平均値（SD）は、男性で34.9（2.4）％、女性で29.4（2.9）％であった。BlautiaとBifidobacteriumは、男性においてのみASM/BWと正の相関を示した（Blautia：β＝0.0003、Bifidobacterium：β＝0.0001）。しかし、BlautiaはBWと負の相関があった（β=-0.0017）。Eisenbergiellaは、女性においてのみ、ASM/BWと正の相関（β=0.0209）を示し、BWと負の相関（β=-0.0769）を示した。この結果は、ASM/BWと正の相関を示すBlautia、Bifidobacterium、Eisenbergiellaが、骨格筋量の増加に役立つ可能性を示している。ASM/BWは、肥満や過剰な体脂肪量に影響されることなく、腸内菌叢と骨格筋量の関係を明らかにする可能性がある。
(1) Y. Sugimura, et.al., Int. J. Environ. Res. Public Health, 19(12), 7464(2022); https://doi.org/10.3390/ijerph19127464